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DNA的甲基化可引起基因的失活
更新時間:2015-09-23   點(diǎn)擊次數(shù):2011次

    要讓體細(xì)胞重新恢復(fù)到未分化的狀態(tài)需要解決的一個問題就是DNA甲基化的問題,所以說DNA去甲基化問題成為誘導(dǎo)iPS的一個重要難題。

    為了研究iPS誘導(dǎo)過程中的相關(guān)機(jī)制,Helen M. Blau院士的研究小組構(gòu)建了一個異核體細(xì)胞(融合了小鼠胚胎干細(xì)胞和人類成纖維細(xì)胞),這種異核體誘導(dǎo)的速度比正常的體細(xì)胞誘導(dǎo)速度快很多,僅需1天時間,誘導(dǎo)效率高達(dá)70%。

    用RNAi進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn),異核體誘導(dǎo)啟動依賴一種蛋白,這種蛋白是AID(胞嘧啶核苷脫氨酶,也稱為AICDA)。AID不僅促進(jìn)細(xì)胞重排過程中的脫甲基作用,更是可以誘導(dǎo)OCT4和NANOG基因的表達(dá)(2種iPS誘導(dǎo)過程中的轉(zhuǎn)錄因子)。AID蛋白對成纖維細(xì)胞上的OCT4與NANOG發(fā)揮作用,對胚胎干細(xì)胞不發(fā)揮作用。

    將疾病患者體細(xì)胞重排為病人特異性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)的一個新的創(chuàng)舉。然而,誘導(dǎo)iPS細(xì)胞一直存在很多技術(shù)上的瓶頸問題,這些瓶頸問題包括:體細(xì)胞重排的不一致性,重排效率不高(<0.1%),重排時間長(2-3周),DNA去甲基化的問題。

    DNA甲基化是zui早發(fā)現(xiàn)的修飾途徑之一,大量研究表明,DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變,從而控制基因表達(dá)。在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下,DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶,這常見于基因的5'-CG-3'序列。大多數(shù)脊椎動物基因組DNA都有少量的甲基化胞嘧啶,主要集中在基因5'端的非編碼區(qū),并成簇存在。甲基化位點(diǎn)可隨DNA的復(fù)制而遺傳,因?yàn)镈NA復(fù)制后,甲基化酶可將新合成的未甲基化的位點(diǎn)進(jìn)行甲基化。DNA的甲基化可引起基因的失活。

 

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